Российские ученые заявляют о создании препарата на основе моноклональных антител, который может стать прорывом в лечении рака
Директор по науке «Система-БиоТех» Наталья Позднякова считает, что метод клик-химии открывает огромные возможности для создания разнообразных молекул Научно-исследовательская лаборатория «Система-БиоТех» (входит в АФК «Система») объявила о создании новой молекулы, которая может совершить революцию в лечении рака. Он состоит из моноклонального антитела и синтетической молекулы. Сочетание биологических и химических молекул позволяет создать принципиально новую технологию фармацевтического лечения раковых опухолей, при которой вредные белки, выделяемые раковыми клетками, будут возвращаться обратно в клетку и утилизироваться ею. Это замедляет рост раковой опухоли и скорость ее метастазирования. Это не всегда возможно при традиционной химической и лучевой терапии, а также при лечении моноклональными антителами: в этих случаях хотя и уничтожаются раковые клетки, но разрушаются и продукты их распада, а нередко и само вещество (или радиолуч) здоровые клетки и рост злокачественных клеток часто возобновляется.
Когда на рынок выйдет препарат с новой молекулой от «Система-БиоТех», у врачей появится новый инструмент, и они смогут отказаться от сложных видов онкотерапии. В настоящее время молекула «заточена» только под рак печени и атеросклероз (из-за схожести рецепторов-мишеней), но исследователи компании уже работают над подбором молекулярных «ключей» для других видов рака. А главное, по-новому воздействовать на онкоцеллюл, в том числе через механизмы его самоуничтожения (без токсических последствий для организма). Но до того, как он попадет на рынок, в лучшем случае остается еще три года исследований нового лекарства на животных и людях; До сих пор эффективность новой молекулы была доказана только in vitro. Наталья Позднякова, соучредитель и научный руководитель компании «Система-БиоТех», помогла «Эксперту» разобраться в сути и значении научного прорыва.
— Каков принцип вашей молекулы и как вы ее разработали?
«Начинать, наверное, следует не с молекулы, а с разработанной нами технологии получения этой и других молекул. Технология называется FORPASS (от Forced Protein Association), она основана на принципе принудительного взаимодействия патологической клетки белок с лизосомами – клеточными структурами, которые необходимы для естественного разрушения тех же патологических белков.Молекулы, разработанные с помощью технологии, фактически выполняют роль «моста», направляя вредный белок, достигший поверхности клетки, обратно внутрь, где клеточный «растворитель» лизосома разрушает ее с помощью ферментов.Наша технология основана на принципе ортогональной химии, который в апреле 2022 года был разработан американскими коллегами — группой исследователей под руководством профессора Стэнфордского университета Кэролайн Бертоцци — получившей Нобелевскую премию Премия по химии. Я говорю о клик-химии». Он позволяет получать различные соединения, в том числе и биологически активные, путем соединения биологических и химических элементов друг с другом (в отличие от обычного органического синтеза метод клик-химии намного быстрее, так как основан на соединении готовых модулей, частей как органических, так и неорганических молекул — «Эксперт»).
Мы работаем в этом направлении с учеными нашей команды уже четыре года, этот метод открывает огромные возможности для создания разных молекул, так как позволяет собирать их, как конструктор, из модулей с изученным механизмом действия. Именно это мы и сделали, собрав такие сконструированные части молекулы для взаимодействия с клеточными рецепторами и вредными белками. В нашем случае речь идет о рецепторах и белках гепатокарциномы (рака печени) и белках, регулирующих развитие атеросклероза (патология артерий). Каждая из двух частей молекулы имеет свою функцию: моноклональное антитело позволяет соединить вредный белок из крови, а синтетическая молекула является нацеливающей частью для рецептора самой клетки для прохождения антитела с вредным белком через него в клетку.
Так мы научились управлять процессами, происходящими в раковых клетках, - это фактически революция: если раньше рак был хозяином организма, то теперь мы можем управлять опухолевой клеткой, заставляя ее разрушать созданные ею патологические белки.
- Итак, у вас есть новости фундаментального развития? На что подается патент?
- Это новость. Многие научные группы изучали и изучают различные свойства опухолевых клеток. Разработанные лекарства, несомненно, воздействуют на опухоль и вмешиваются в различные ее аспекты, но наша молекула, безусловно, является первой попыткой контролировать физиологические свойства клетки и ее механизмы, которые до сих пор не могли воздействовать на саму раковую клетку. Тем временем мы проверили первый такой механизм, и клетка впитала свой вредный белок, переварила его и таким образом уменьшила патологический сигнал для дальнейшего развития опухоли. Компания «Система-БиоТех» подала заявку на патент на способ получения химерной молекулы для лечения мультифакториальных заболеваний.
«В последние двадцать лет моноклональные антитела (МАТ) все чаще используются для лечения редких заболеваний, а первые такие препараты в онкологии были созданы в конце 1990-х годов (ритуксимаб, алемтузумаб, трастузумаб и еще около десятка). Как известно, , их основная функция заключается в том, чтобы прикрепиться к больной клетке и тем самым сигнализировать об этом иммунной системе, чтобы она ее разрушила. Какие проблемы с их использованием в лечении рака?
— Да, наш метод тоже основан на моноклональных антителах, и с каждым годом открываются все новые и новые клеточные рецепторы-мишени, против которых подбираются все новые и новые антитела. Работа по подбору «ключей» к разным мишеням продлится еще двадцать лет, как и открытие новых свойств болезнетворных клеток. Но в чем главная проблема терапии МАТ, в том числе и для врачей? Пока они могут использовать только одно из свойств клетки — ингибирование, то есть блокирование рецептора-мишени. И при этом есть побочные эффекты при использовании МАТ. Чувствительность клетки к ним также снижается, и со временем необходимо подбирать новое антитело для блокировки новообразованных мишеней. А наша молекула революционна тем, что позволяет воздействовать на три свойства клетки, взяв ее как бы под свой контроль: захват патогенного белка, его ускоренное соединение с рецептором-мишенью, который затем опускает этот белок внутрь клетки и делит его на те же составляющие, из которых их собирала клетка.
Как это выглядит на биологическом уровне?
- Чтобы прояснить, как распространенные МАТ и наша молекула влияют на клетку, несколько слов о том, как ведет себя раковая клетка в целом. У нее, как и у всех клеток, есть рецепторные белки, назовем их А, которые неотделимы от внутренней и внешней мембран клеток. Это своего рода лифты, которые позволяют проходить внутрь нужным веществам и выпускать другие. Итак, раковые клетки гепатокарциномы начинают выделять вредные белки, назовем их В, которые сначала покрывают поверхность клетки - как "мороз" или "сахар". Таким образом они скрывают ее от иммунной системы, что позволяет раковой клетке самостоятельно размножаться и снабжать себя всем необходимым для деления. Молекула расщепляет этот «сахар» и высвобождает на поверхность белки, которые делают клетку доступной для иммунных клеток. При этом, захватывая из крови уже оторвавшийся от клеточной поверхности и попавший в кровь «сахар», фактически сигнализируя организму, что первичная раковая клетка ищет место для метастазирования, размножения в соседней или в другом месте. Например, первичная раковая клетка при раке желудка находится в ней, но метастазы, то есть дальнейшее развитие, она получает уже в надключичных лимфатических узлах, а при раке предстательной железы даже в позвоночнике. В этих местах скапливаются сигнальные белки, выделяемые первичной раковой клеткой, которые начинают организовывать «подготовку» к появлению здесь метастазов, изменяя биохимические процессы клеток в этом месте.
Именно это и делают обычные моноклональные антитела. Он просто блокирует рецептор лифтера А, затрудняя работу клетки. Или может заблокировать маскирующие В-белки — и тогда иммунная система никогда не увидит клетку, потому что «сахар» продолжает формироваться, как и был. Только прикрыт сверху «капюшоном-невидимкой», но не убивается.
Когда наша молекула воздействует на первичную опухоль, мы получаем тройной эффект: мы прикрепляемся к рецептору А извне, используя синтетическую часть молекулы; кончик его биологической части «намагничивает» вредные белки, выделяемые нашим онкоцеллюлом из крови; он также направляет захваченную мишень в клетку через рецептор А и погружает ее в лизосому, стандартную клеточную органеллу, обнаруженную во всех раковых и нераковых клетках. Лизосома растворяет погруженный в нее белок с помощью ферментов на основные аминокислоты и отдельные химические группы.
Чем отличается терапевтический эффект?
— Эффект от лечения МАТ разный, зависит от многих факторов (правильный выбор мишени, определение дозировки и многое другое). Но ученые пока не могут решить одну важную проблему, на которую указывают клиницисты при исследовании МАТ в онкологии: клетка может не перестать развиваться, как положено, а ее патологические белки (С) продолжают поступать в кровь и отравлять другие органы и клетки, а главное, они накапливаются в областях, которые первичная опухоль (или первичный опухолевый узел) выбрала для метастазирования. В результате МАТ пока позволяет лишь замедлить рост опухоли и метастазирование.
Обратите внимание: Создание патио на собственном участке.
Врачи получают, например, от двух до шести месяцев при таком снижении (а иногда и больше, это зависит от вида опухоли, скорости мутации в ней, степени злокачественности) для выбора другого вида терапии - той же химиотерапии или лучевая терапия. Но обычно МАТ применяют в составе комбинированной терапии.А наша молекула, во-первых, заставит саму клетку очищать кровь от своих вредных белков, что одновременно замедлит размножение, а во-вторых, перестанет посылать сигналы клеткам в зоне потенциального метастазирования, что предотвратит появление новые очаги. Мы предполагаем, что в нашем случае в принципе исключен общетоксический эффект, возникающий при химиотерапии. Действие молекулы близко к физиологическим процессам в клетке, что делает это самопереваривание незаметным.
Многие из моноклональных антител достаточно нечитаемы, они могут быть направлены как против рецепторов-мишеней онкоклетки, так и против рецепторов здоровых органов и тканей, которые в итоге также оказываются заблокированными. Поэтому получается, что, атакуя клетки одного органа, можно вызвать воспаление в другом.
Почему этого не происходит с вами?
- Принципиальное отличие новой технологии от всех остальных методов в том, что наша молекула воздействует на патологический белок, выводя его в клетку печени для разрушения. Мы выбрали очень специфический рецептор гепатокарциномы, и именно это позволяет в первую очередь уничтожить названную патологию и минимизировать воздействие молекулы на другие органы и ткани.
— Но ты еще не сломал клетку? Она останется?
- Остается, но функция его меняется, он "выдает" не только патологические белки, но и сам их уничтожает, как вечный двигатель, переваривающий то, что бросил в кровь. В это время она не занимается размножением, вся энергия расходуется на реакции расщепления собственных белков. При лечении другими методами этого добиться не удавалось: раковые клетки продолжали вырабатывать патогенный белок и расти, скрываясь от иммунной системы.
- Почему сложно придать молекуле механизм самоуничтожения раковой клетки, который к тому же безболезненный для здоровых людей?
- В принципе возможно все, вопрос времени и вложений, как считают многие в этой сфере. Отчасти благодаря этой технологии есть ощущение, что вскоре человечество сможет контролировать это заболевание. Один из наших проектов направлен на изучение различных механизмов клеточного контроля, в том числе самоуничтожения. Но вам еще предстоит получить химический и биологический ключи к этому. Для понимания: чтобы получить нашу молекулу, понадобились годы экспериментов со многими соединениями и реакциями, проведенных не только нашим коллективом, мы тесно сотрудничали с научными коллективами как в России, так и за рубежом. Каждый из трех механизмов действия нашей молекулы требовал отдельных стадий экспериментов, чтобы доказать эффективность его части, а затем и всех. Столько же времени займет оснащение молекулы каждым новым свойством. Но в принципе, если мы сейчас нашли способ воздействия на собственные регуляторные механизмы клетки – лизосомную деградацию, расщепляющую возвращаемые извне вредные белки, то мы можем использовать и другие органеллы клетки. Но сначала мы хотим провести клинические исследования готового вещества на животных.
— А какой социальный эффект может иметь это развитие?
- Значительно, без преувеличения, а главное, мы надеемся, что такой формат молекулы усилит целенаправленное разрушение опухолевой ткани, уменьшит количество побочных эффектов и станет более щадящим методом терапии.
Посмотрите, ведь есть виды рака, которые диагностируются рано, а развиваются они годами — это позволяет выбирать разные виды терапии, экспериментировать. А есть агрессивные виды, такие как рак поджелудочной железы, гепатокарцинома, глиома, рак головного мозга и другие. Особенностью этих видов опухолей является быстрое развитие заболевания и короткий период для принятия решения. Мы считаем эти патологии особенно важными и интересными с точки зрения применения новых технологий. В частности, наша молекула пока нацелена только на патогенный белок PCSK9, играющий важную роль в развитии гепатокарциномы. В будущем мы стремимся найти новые мишени для онкоклеток при других типах злокачественного рака.
- В России кто-нибудь занимается подобными разработками? Кому вообще близка комбинация МАТ?
«Я полагаю, что в любой стране с развитой наукой есть научные группы, занимающиеся такими исследованиями, и мы, конечно, не единственные. Но каждый находится на своем этапе создания новых препаратов для лечения рака, так как решить эту проблему можно по-разному. Наша цель - сделать точные украшения.
Крупные фармацевтические компании активно работают над комплексным воздействием на опухолевые клетки химерными молекулами. В январе этого года мы увидели научную публикацию коллег из швейцарской фармацевтической компании Novartis, исследователи которой испытали аналогичную молекулу, изготовленную по тому же принципу, что и наша, для лечения атеросклероза. Они уже протестировали свою молекулу на животных и получили обнадеживающие результаты. На самом деле мы отстаем от этих испытаний на два-три месяца: мы уже завершили испытания in vitro и начинаем испытания in vivo.
- Я так понимаю, что в случае успешных испытаний препарат появится на рынке не раньше, чем через пять-семь лет? Можно ли сказать, что ваш препарат, если он появится на рынке, вытеснит химиотерапию или даже полностью заменит ее? Вы как-то просчитывали финансовую составляющую выхода на рынок?
- Пока рано об этом говорить. Пока мы можем с уверенностью сказать одно: наша молекула действительно может стать новым решением в лечении злокачественных опухолей. От этого зависит и потенциал на рынке. Иногда новые подходы заменяют старые, если, конечно, они не окажутся финансово жизнеспособными и не смогут быть расширены.
Как синтезировать молекулу? На вашей власти?
«Наша лаборатория спроектирована таким образом, что позволяет решать разные задачи, как химический синтез, так и производство моноклональных антител, конъюгатов (антитела, связанные с небольшой химической молекулой) и ряда других структур. Но молекула настолько сложна в своей химической части, что для синтеза потребовалось участие сторонней лаборатории химических соединений, да и то для проведения части этапов синтеза. Затем мы продолжили работу в нашей лаборатории. Теперь мы наладили и оптимизировали процесс синтеза целевого вещества и можем осуществлять его без посторонней помощи.
- Мы также позиционируем себя как генетическая компания. Есть ли у вас планы по разработке генных решений для терапии, над чем также работают многие исследователи? Например, «выключить» ген, производящий онкологию, цепочку генов?
«Выключить ген, как принять волшебную таблетку, пока не кажется очень реалистичным при лечении рака. Мы исследуем эту проблему, поэтому видим, какие проблемы стоят на пути к такому «простому» решению. Технологии включения одних генов и отключения других, конечно же, известны. Но это требует дополнительных исследований, потому что, подавляя один ген, вы не знаете, как поведут себя другие.
Больше интересных статей здесь: Технологии.
Источник статьи: Российские ученые претендуют на создание препарата на основе моноклональных антител, который может стать прорывом в лечении онкологических заболеваний.