По возвращении из плавания Литке был назначен начальником экспедиции по описанию Новой Земли. С 1821 по 1824 г. он совершил туда четыре плавания и описал их в книге «Четырехкратное путешествие в Северный Ледовитый океан». Едва отдохнув от полярных экспедиций, Литке снова готовится в дальнее путешествие. На сей раз ему предложено командовать одним из двух кораблей, отправляющихся в кругосветное плавание, во время которого надлежало тщательно описать Алеутские острова, побережье Азии от Берингова пролива до Камчатки. Первую часть задачи должен был выполнить командир «Моллера» и начальник всей экспедиции М. Н. Станюкович, а вторую—командир «Сенявина» Ф. П. Литке.
20 августа 1826 г. экспедиция отправилась в путь из Кронштадта. Корабли заходили в Копенгаген, Портсмут, Рио-де-Жанейро, обогнули мыс Горн. Расставшись у мыса Горн, они шли самостоятельно до Вальпараисо. Затем было составлено описание берегов Русской Америки, Чукотки, Камчатки, Каролинского архипелага, где Литке открыл 12 островов. Обратный путь шел через Индийский океан, в обход мыса Доброй Надежды и далее по Атлантическому океану. Завершился он 25 августа 1829 г. в Кронштадте.
Значение плавания «Сенявина» исключительно велико: были описаны побережье Чукотки от мыса Дежнева до Анадырского залива и многие острова, произведены гидрологические наблюдения, а в итоге написано и издано описание путешествия с атласом к нему. Проводились метеорологические и магнитные наблюдения. Много полезного дало плавание и для геологии, минералогии, ботаники, зоологии, этнографии.
Ф. П. Литке был одним из организаторов Русского географического общества и с 1845 г. много лет руководил им. С 1864 г. и до конца жизни он был президентом Петербургской академии наук. Имя его золотыми буквами вписано в историю отечественной и мировой науки.